杂质

受病人安全驱动的监管期望使API和药产品杂质识别、量化和控制成为药物开发的一个基本步骤过程开发、优化和改换期间的杂质剖析是保证API和成品质量的基本要求

ICHQ3A指南将杂质分三大类:有机物(启动材料、副产品、中间体、变换产品、交互产品、降解产品、试剂、ligands和催化器)、无机性(试剂、ligands、催化器、重金属或残留金属、无机盐和木炭或滤波辅助器等其他材料)和溶剂复式和对应式不在ICHQ3A中考虑,而是代表另一种需要识别、量化和控制的污染物杂质剖析包括识别结构解析并量化测定药材和药方中的杂质和降解产物

色谱学和光谱学技术单独或结合其他技术使用,例如LC-MS和GC-MS,由于磁共振杂化剖析和退化研究的量化性质(例如多索贝特斯)直接进行快速易测试而无需响应因子计算或传统LC方法所要求方法再开发活动,从而节省时间并降低成本

结构解析未知杂质、分解物和分解力产物通常是综合隔离/准备步骤完成的,随后是NMR和MS数据分析2克/天API剂量中有机杂质阈值为0.1%。超出阈值的任何杂质需要识别了解结构后允许阈值可能上升0.5%,减轻合成净化步骤的压力EPR光谱照亮非隐式杂质,如自由基和过渡金属,这对于强制降解尤其重要(例如:氧化学和储存寿命测定EPR是唯一直接非入侵检测、识别和量化半磁性杂质(有机自由基和过渡金属)技术,低至十亿分数

重金属杂质可识别、量化并用X射线荧光监测(TXRF,XRF)下至十亿分量USP和ICH建立XRF工具分析重金属,如Hugs、Co、V、Ni和Pt、Pd、Rh和V等典型催化元素,详解见USP232、233、735和ICHQD

XRD直接探测晶体结构,并因此能检测并分辨不同的多态允许控制并预测多态变化,这些变化可能发生并不利地影响药物质量下降至~0.1%的重量百分比